Патогенез
В основе патогенеза РА лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Неизвестный этиологический фактор вызывает развитие иммунной ответной реакции. Повреждение сустава начинается с воспаления синовиальной оболочки (синовита), приобретающего затем пролифера-тивный характер (паннус) с повреждением хряща и костей. Интенсивность и клинический тип воспалительного процесса определяется генами иммунного ответа. Синовиальная оболочка инфильтрирована Т-лимфоцитами CD4"1" (хелперами), плазматическими клетками, макрофагами. Взаимодействие макрофагов и Т-лимфоцитов CD4+ (хелперов) запускает иммунный ответ. Макрофаги совместно с молекулами II класса ША-системы-ОК представляют гипотетический антиген Т-лимфоцитам-хелперам, что приводит к их активации. Активированные Т-лимфоциты-хелперы стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов, их дифференцировку в плазматические клетки. Плазматические клетки синовии продуцируют измененный агрегированный IgG. В свою очередь, он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают вырабатывать к нему антитела — ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса I&M, который обнаруживается у 70-80% больных РА. Доказано существование также и других типов РФ — IgG и IgA. При определении в крови больных РА классического РФ IgM говорят о серопозитивном варианте РА.
РФ может обнаруживаться и у здоровых лиц (в титре, не превышающем 1 : 64), при СКВ, ХАТ, синдроме Шсгрена, ге-мобластозах, опухолях.
В ряде случаев у больных РА выявляются и другие аутоантите-ла (к ДНК, ядрам клеток, форменным элементам крови и др.). У больных РА, имеющих HLA DIL», выявлен локальный синтез антител к коллагену II типа, при этом в синовиальной жидкости значительно увеличено содержание продуктов деградации коллагена. Не исключено, что локальный синтез антител к коллагену направлен против продуктов деградации хряща.
Взаимодействие агрегированного IgG с ревматоидными факторами приводит к образованию иммунных комплексов, которые
фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением ней-трофилов, выделением лизосомальных ферментов, медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, лей-котриены и др.), что вызывает развитие воспалительных, деструктивных и пролифсративных изменений синовии и хряща. Развитие иммунных комплексов способствует также агрегации тромбоцитов, формированию микротромбов, нарушениям в системе микроциркуляции. Повреждение иммунными комплексами тканей сустава ведет к дальнейшему аутоантителообразованию и хронизации воспалительного процесса. Поражения соединительной ткани и других органов и систем (системные проявления РА) связаны с развитием иммунокомплексного васкулита.
В патогенезе РА огромную роль играют цитокины — низкомолекулярные белковые клеточные регуляторы, являющиеся медиаторами роста и дифференцировки гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунных реакций и воспаления. Они вырабатываются преимущественно клетками иммунной системы, костного мозга, фибробластами, тромбоцитами, моноцитами, макрофагами. К цитокинам относятся колониестимулирующие факторы, интерлейкины, интерфероны, факторы роста. В синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержатся в избытке цитокины интерлейкин-1, фактор некроза опухолей (ФНО-а), грануло-цитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интер-лейкин-6. Эти цитокины образуются клетками, выстилающими синовиальную оболочку, а также макрофагами и фибробластами, расположенными под ней (Wenblatt, Gravallese, 1997), и обладают способностью значительно стимулировать воспалительный процесс за счет следующих механизмов:
• усиление синтеза провоспалительных простагландинов;
• экспрессия нескольких классов адгезивных молекул на клетках синовиальной оболочки (селектины, интегрины, молекулы ад-гезии сосудистых клеток, молекулы 1 и 2 межклеточной адге-зии), что способствует привлечению в синовиальную оболочку лимфоцитов, моноцитов, макрофагов;
• индукция ферментов, участвующих в разрушении хряща и кости при РА, — металлопротеиназ (коллагеназы, стомелизины, желатиназы);
• гиперэкспрессия молекул II класса главного комплекса гисто-совместимости на мембранах различных клеток,' что способствует развитию аутоиммунного процесса;
• дегрануляция нейтрофилов с резким усилением перекисного окисления липидов под влиянием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора;
• усиление миграции в полость сустава лейкоцитов с последующим фагоцитозом иммунных комплексов;
• усиление новообразования сосудов в синовиальной оболочке, что способствует проникновению лейкоцитов и обеспечению энергией очага воспаления.
Кроме того, интерлейкин-1-β и фактор некроза опухолей резко индуцируют синтез интерлейкина-6, который, влияя на гепатоци-ты, вызывает гиперпродукцию острофазовых белков (С-реактив-ного, фибриногена и др.), участвует в развитии околосуставного остеопороза, способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и синтезу ревматоидного фактора.
Большое значение в патогенезе РА имеют также эндотелиаль-ные клетки. Они выполняют многочисленные функции, регулируют процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус, синтезируют цитокины (ингерлейкины-1,6, 8, тромбоцитарный фактор роста и др.), регулируют иммуновоспали-тельные реакции, участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления.
Вследствие аутоиммунного воспалительного процесса формируется паннус — грануляционная ткань, происходящая из воспаленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролифе-рирующих фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и богатая сосудами. Паннус интенсивно растет, проникает из синовиальной ткани в хрящ и разрушает его посредством воздействия ферментов, индуцированных продукцией цитокинов внутри самого паннуса. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит замена его грануляционной тканью и развивается анкилоз. Хроническое воспаление околосуставных тканей, капсулы суставов, связок, сухожилий приводит к деформации суставов, подвывихам. контрактурам. В настоящее время существует точка зрения, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль на ранних стадиях РА, а на поздних стадиях большее значение имеют неиммунные механизмы (т.е. способность паннуса к росту, инвазии и разрушению суставного хряща).
