Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гаптенов.
Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие иммунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но они способны с ними реагировать. Кроме гаптены, представляющие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет небольших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при соединении с большой белковой молекулой (которая в данном случае называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Носителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или синтетические полипептиды.
Следующее понятие, которое
необходимо расшифровать — это эпи-
топ, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детерминанта) —
это место на антигене или внутри него, которое специфически реагирует с
антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы и
индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы
чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5
аминокислотных или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. имеют,
как правило, большое количество эпитопов, к каждому из которых в организме
продуцируются свои специфические антитела. Антигенные молекулы можно
искусственно изменять с помощью добавления или удаления эпитопов. Это может
происходить и естественным путем. Классическим примером в клинике является
аллергическая реакция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина —
пени-
цилловая кислота — действует
как гаптен, может соединяться с белка- ми организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на такой новый эпитоп, в состав которого пеницилловая
кислота и белки организма, при последующем введении пенициллина может вызывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.
Эпитопы на антигенах могут
быть е.
представлять
собой части аминокислотных последовательностей
молекулы, или
образующимися в результате свертывания молекулы в
клубочек. В зависимости от пространственной конфигурации белковой молекулы
конформационные эпитопы (антигенные детерминанты) могут включать несколько
участков ее полипептидов, расположенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются
при вторичной и третичной укладке (конформации)
полипептида или
при объединении нескольких полипептидов (четвертичная
структура).
Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает
конформа-
ционные
Необходимо проанализировать
условия, определяющие ность антигенов.
Иммуногенность может быть выражена как совокупность следующих свойств
данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического состава; 3) молекулярной
массы или размера молекулы.
антигена является одним из
основных условий, определяющих его иммуногенность. По степени чужеродности
различают
аутологичные,
сингенные,
аллогенные
и ксеногенные антигены; кроме того, существуют так
называемые секвестрированные
антигены,
которые
находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим,
гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены
через поврежденные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются чужеродными для иммунной
системы и развивается иммунный ответ. В случае нарушения гематоэнцефалического
барьера такой иммунный ответ развивается против антигенов центральной нервной
системы, а при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов
органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления. Если
нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный ответ в виде
аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.
Очень
важной характеристикой для иммуногена (антигена) является его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки, построенные из блоков, в
которые входят аминокислоты, являющиеся сильными антигенами. Эти белки могут
обладать различными эпи-топами, которые вносят различную специфичность в
молекулу белка. Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются сильными
иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отличаются липопротеины,
являющиеся частью мембраны многих клеток.
Большинство
полисахаридов
представляют
собой гаптены или неполные вследствие
того, что не обладают достаточным химическим различием, а также, как правило, очень быстро разрушаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие протективного иммунного ответа.
Иммуногенность
гликопротеинов
известна и
может быть продемонстрирована наличием антител к антигенам групп крови.
Полипептиды также могут
обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести,
например, гормоны роста, инсулин.
Нуклеиновые
кислоты, как
правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности
при в цепи, они могут выступать как иммуногены.
Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются антитела к нуклепротеинам.
Липиды, так же, как и нуклеиновые
кислоты, не являются иммуно-генами, хотя некоторые из них могут функционировать
как гаптены, например кардиолипин.
Влияние молекулярной массы, размера
молекулы на
иммуногенность можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер
молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны исключения.
Как
правило, молекулы с массой менее 5 • 10 I) не являются имму-ногенами.
Почему
так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-
первых, пропорционально увеличению молекул
белка уве-
личивается количество эпитопов. Во-вторых, более
крупные по размерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а
значит, в
дальнейшем процессируются макрофагами и на них более
активно вырабатываются антитела. В свою очередь,
растворимые антигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую им-
муногенность, они не могут
быть процессированы фагоцитами и не
может быть представлена информация об этих для
после-
дующего развития иммунного ответа.
Говоря об
иммуногенности того или иного вещества, необходимо упомянуть об адъювантах.
Адъюванты - это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. с помощью которых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.
Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов
связываться
с
иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комплексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффинитет —
это степень
соответствия,
определяющая прочность связи
между эпитопом и сайтом,
или местами моле-
кулы антитела, которое выработалось по отношению к
этому эпито-пу (антигенной детерминанте). Чем ближе . это соответствие, тем интенсивнее
нековалентные силы между ними (гидрофобные, электростатичные и др.), и тем
выше аффинитет.
Авидность — суммарная сила, с которой связываются
между собой
сложные антигенные молекулы со всей той популяцией
антител, которые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имеющиеся
на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аффинности, так и от
числа активных центров на молекулу антигена.
Различают также гетерогенные,
или перекрестно реагирующие, антигены, которые по своей специфичности являются
общими для различных видов организмов. Примером служит антиген Форс-мана
(открытый им в 1911 г.) - общий для тканей морской свинки и эритроцитов барана.
Установлено явление антигенной мимикрии (подобия)
антигенов,
некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей
человека
(хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий
и вирусов
с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении
механизмов развития аутоиммунных заболеваний.
Своеобразной разновидностью
антигенов являются так называемые промежуточные, или комплексные. Они
возникают при интеграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей
экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот
комплексный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против клеток,
пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического процесса.
Введенные
совместно, многие антигены, независимо друг от друга, вызывают специфические
иммунологические реакции. При этом формируется иммунный ответ виде продукции
гуморальных антител на все введенные антигены. Однако довольно часто случается
так, что иммунный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие.
Это явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция антигенов во многом зависит от
количественных соотношений вводимых антигенов и от интервалов между введением
(инъекциями). Чем больше разница в дозах антигенов, тем выраженнее
конкуренция. Кроме того, преимущество получает тот антиген, который вводят
первым. В антигенной конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это
явление характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарактеризовать
понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.
При попадании в организм
антиген вступает во взаимодействие с
иммунокомпетентными клетками —
происходит так называемое познавание антигена. В этом процессе принимают
участие как Т-, так и В-лимфоциты. называются
те антигены, вы-
работка антител к которым осуществляется В-клетками без
участия Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены
В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию В-клеток. Определяющим
в структуре тимуснезависимости антигена является жесткость структуры и
множество тождественных друг другу
эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой
мульти-гаптенную обойму.
Тимусзависимые
антигены — это антигены, иммунный ответ
на которые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелперов и
макрофагов.
Большинство
известных природных и синтетических антигенов являются тимусзависимыми. К ним
относятся трансплантационные антигены, сывороточные белки, бактериальные
токсины, антигены чужеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.
Деление
антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в достаточной мере условно.
Так, флагеллин — белок, выделенный из жгутиков сальмонелл в мономерной
молекулярной форме, обладает высокой иммуногенностью и является тимусзависимым
антигеном. В то же время, в форме полимера с молекулярной массой более 106Б он уже является
тимуснезависимым антигеном и приобретает способность стимулировать синтез
антител при отсутствии Т-лимфоцитов.
