ПОДКЛАСС 1В
Лидокаин (ксилокаин). После всасывания в желудочно-кишечном тракте лидокаина
гидрохлорид инактиви-руется на 70—80% при первом прохождении через печень. Чтобы достигнуть
терапевтической концентрации лидокаина в плазме (1,4— 6 мг/л), его
дозу для приема внутрь нужно было бы
увеличить в 4—5 раз, что неизбежно
вызвало бы тяжелые токсические
реакции. Лидокаин вводят в основном внутривенно, иногда внутримышечно. При внутривенной инъекции объем распределения лидокаина в среднем
равняется 1,3 л/кг, максимальный
уровень препарата в плазме отмечается уже на 2-й минуте, а период его
полураспределения составляет 7—10 мин.
После инъекции 200—300 мг лидокаина
в дельтовидную мышцу терапевтическая концентрация (3 мг/л) достигается
в течение 10—15 мин, она удерживается 1 —
1,5 ч. Около 25—50% лидокаина связываются с белком плазмы агкислым
гликопротеином. По мере возрастания
концентрации лидокаина в плазме, его связь с белком понижается. Выведение лидокаина почти полностью
обеспечивается метаболическими превращениями в печени. Менее 3% лидокаина удаляется с мочой в неизмененном виде.
У лиц с нормальной печенью клиренс лидокаина
приближается к величине печеночного
кровотока; после однократной
внутривенной инъекции он равен 10—17 мл/(мин-кг), а период
полувыведения—1,2—1,8 ч. Такие же показатели клиренса и периода полувыведения отмечаются и при
капельном вливании лидокаина в течение 3—12
ч. Вливание продолжительное 12 ч
(24—48—60 ч) сопровождается понижением клиренса на 35—50% и возрастанием концентрации препарата в плазме. Кумуляция
наблюдается как у больных, так и у здоровых людей: она связана с ослаблением метаболизма лидокаина в печени. Ограничение печеночного кровотока у больных с застойной недостаточностью кровообращения (инфаркт
миокарда) тоже вызывает понижение клиренса
лидокаина. Этому же у таких больных
способствуют 8-адреноблокаторы,
уменьшающие сердечный выброс и объем
печеночного кровотока, а также норадрена-лин, вызывающий сужение сосудов печени. Выведение лидокаина заметно
ослабевает и у больных, имеющих выраженные изменения печени: период полувыведения может удлиниться в 3
раза. Во всех подобных случаях скорость
внутривенного вливания лидокаина должна быть снижена, что позволит
избежать чрезмерного возрастания его
концентрации в плазме и интоксикации.
По меньшей мере два метаболита лидокаина обладают фармакологической активностью; одному из них — моноэтил-глицину ксилидиду — свойствен как противоаритмический, так и токсический эффект; другой метаболит — глицин ксилидид — может усиливать судороги, вызываемые избытком лидокаина.
В терапевтической концентрации лидокаин in vitro не влияет на мембранный потенциал покоя предсерд-ных,
желудочковых волокон и волокон Пуркинье;
практически не замедляется проведение импульса. Если же возрастает концентрация лидокаина, то
наступает ухудшение проводимости, особенно
выраженное в клетках, в которых подавлен физиологический быстрый электрический ответ. Клетки с физиологическим медленным электрическим ответом не реагируют на терапевтические концентрации
лидокаина. В отличие от препаратов
подкласса IA, лидокаин укорачивает ПД волокон Пуркинье [Carmeliet E., Saikawa Т., 1982]. Предполагают, что ускорение реполяри-зации связано с блокированием входящего в клетку Na-тока в фазе 2 ПД [Colatsky Т., 1982]. В волокнах Пуркинье
с нормальным автоматизмом лидокаин замедляет спонтанную ди-астолическую деполяризацию. При концентрациях, вызывающих этот эффект' не
сказывается воздействие лидокаина ни на анормальный автоматизм, ни на
автоматизм СА узла. Лидокаин устраняет
задержанные постдеполяризации,
вызванные дигиталисом. Наконец,
лидокаин обладает способностью
подавлять триггер-ньте ритмы в
волокнах Пуркинье, индуцируемые
ранними постдеполяризациями.
Препарат особенно эффективен при реципрокных (re-entry) ЖТ итпеми-ческой природы. СА узел, как упоминалось, слабо реагирует на терапевтические концентрации лидокаина в
плазме. При синусовой бради-кардии у
больных с нижним инфарктом миокарда введение лидокаина сопровождается даже некоторым учащением
синусового ритма за счет ваголитического
действия препарата. Однако большие
дозы лидокаина могут вызвать угнетение СА узла и замедление СА проведения. В сердце с нормальной проводящей системой лидокаин
практически не оказывает влияния на продолжительность интервалов Р—А, А—Н, Q—Т, комплекс QRS. Проведение
через АВ узел мало меняется даже при выраженной
АВ узловой (А—Н) блокаде. Заслуживают упоминания случаи, когда введение
лидокаина при ТП способствовало улучшению
АВ узловой проводимости и увеличению числа сокращений сердца до опасного предела.
Иначе реагирует на введение лидокаина система Гиса — Пуркинье: высокие концентрации препарата (а иногда и обычные) замедляют здесь движение импульса (удлинение интервала Н—V), особенно если
уже имелись нарушения внутрижелудоч-ковой проводимости. Описаны редкие эпизоды полной дистальной АВ блокады, вызванной лидокаином. У больных с постоянной полной АВ блокадой введение лидокаина не приводит к угнетению замещающего водителя
ритма из АВ соединения, однако замещающий
идиовентрику-лярный центр может подавляться с развитием синдрома Морганьи — Адамса
— Стокса (MAC). Если уровень лидокаина в плазме поддерживается в терапевтических
границах, гемодинамические нарушения возникают редко. После внутривенной инъекции
100 мг препарата сердечный выброс и АД
изменяются мало. Быстрое введение
большой дозы лидокаина (200—500 мг)
приводит к угнетению сократительности миокарда и снижению АД.
Хотя лидокаин рассматривается как достаточно безопасный препарат, он ивогда вызывает
токсические аффекты. Если внутривенную инт ек-цию лидокаина производить быстрее, чем за 2 мин, уровень лидокаина в плазме
может превысить 5 мг/л, что ведет к тяжелым
повреждениям ЦНС в виде судорог,
парестезии, дезориентации, эйфории,
тошноты. Эти симптомы интоксикации, вызванные однократной инъекцией препарата, обычно быстро исчезают. При длительном вливании лидокаина иногда появляются сонливость, головокружение, эпилептиформные припадки, психотические расстройства. Возрастание концентрации лидокаина до уровня>9 мг/л
угрожает остановкой дыхания и комой.
Угнетению ЦНС более подвержены
больные старше 75 лет, а также лица, имеющие печеночные и почечные дисфункции.
Относительные противопоказания
к введению больших доз лидокаина: далеко зашедшая блокада ножек, резкое уменьшение МО сердца, глубокая артериальная гиио-тензия.
Тримекаин (мезокаин). Активное мостноанестезирующее средство — тримекаина гидрохлорид — по своим фармакокинетическим
показателям очень близок к лидокаину. При струйном введении 80
мг тримекаина его период полураспределения
в среднем равняется 8,3 мин; клиренс
— 0,71 л/мин; период полу выведения
— 2,8 ч [Пиотровский В. К. и др.,
1982]. Противоаритмический эффект
наступает быстро, но его
продолжительность невелика (около 20 мин). Результаты сравнительного изучения активности лидокаина и тримекаина у больных ИБС с нарушениями желудочкового ритма указывают на некоторое преимущество первого [Орлов В. М. и др., 1981]. Все же триме-каин может
успешно заменить лидо-каин в процессе
лечения желудочковых тахиаритмий
различного генеза [Генденштейн Э. И. и др., 1980]. В остром периоде
инфаркта миокарда противоаритмический эффект
тримекаина зарегистрирован у 76% больных
[Камф Г. Г., 1987]. Тримекаин не влияет достоверно на величины УО и МО сердца, не ухудшает
внутриже-лудочковой
проводимости [Камф Г. Г., 1982, 1987]. Побочные явления, вызываемые этим препаратом: несистемное головокружение, шум в
ушах, слабость, чувство опьянения или ог-лушенности, онемение во рту и др.
Токаинид (тонокард). Создание токаинида явилось итогом интенсивных попыток получить противоарит-мический препарат
того же типа, что и лидокаин, который можно
было бы принимать длительное
время внутрь для лечения и
профилактики желудочковых аритмий.
Токаинида гидрохлорид быстро и почти
полностью всасывается, его
биодоступность достигает 95%. Объем
распределения составляет 2,8 л/кг;
максимальный уровень в плазме определяется между 60 и 90 мин; границы терапевтической концентрации лежат в пределах 5—19 мг/л; около половины препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения токаини-да у больных без нарушений функции почек в среднем равен 13 ч [Graffner С. el
al., 1980]. Общий клиренс колеблется от 115 до 140 мл/мин. Около
40% удаляется с мочой в неизмененном виде,
25% дозы— в форме глюкуронового конъюгата — N-карбокситокаинида. В плазме находят 2 метаболита токаинида: глю-куронид и лактоксилидид. Они, по-видимому, мало влияют на лечебные и токсические эффекты токаинида.
По своим
электрофизиологическим свойствам токаинид
весьма напоминает лидокаин,
укорачивая ПД и ЭРП волокон Пуркинье и
замедляя их автоматизм [Rosen M., Wit
A., 1983]. При
внутривенном введении препарата происходят умеренное повышение ОПС и легкий подъем АД. У больных в первые сутки острого инфаркта миокарда после внутривенного введения токаинида несколько учащается синусовый ритм, понижается МО (*»—6%), возрастают ОПС ( + 10%) и диастолическое давление (~ + 5 %). Через 30— 45 мин все гемодинамические показатели возвращаются к исходному уровню. Прием
токаинида внутрь не отражается на функции сердца и системе кровообращения.
Токаинид
показан больным с желудочковыми аритмиями,
в основном тем, которые страдают хронической ИБС и перенесли инфаркт миокарда. Однако, подобно многим другим про-тивоаритмическим препаратам, он не предотвращает возникновение ФЖ при остром инфаркте миокарда и внезапную смерть у больных хронической ИБС,
страдающих тяжелыми желудочковыми аритмиями.
Побочные реакции при
дозировке токаинида 400 мг 3 раза в день встречаются редко.
Более высокие дозы препарата могут вызывать преходящие симптомы, связанные с повреждением ЦНС (парестезии, атаксия, нечеткость зрения). Иногда
появляются легкие желудочно-кишечные расстройства, а также небольшое повышение титра антиядерных антител. Сочетанное лечение больных токаи-нидом и
дигиталисом протекает без дополнительных
осложнений. Комбинация токаинида с
пропранололом или с
хинидиноподобными веществами
усиливает противоаритмические эффекты,
при этом можно использовать
сниженные дозы препаратов. Токаинид
может быть назначен больному,
имеющему удлинение электрической
систолы. Однако проаритмо-генное действие токаинида наблюдается в 10%
случаев [Podrid P., 1983]. Препарат противопоказан
при повышенной иммунологической
активности и склонности к
лейкопении.
