| Главная » Статьи » Мои статьи |
Метаболический синдром и инсультПоиск новых возможных терапевтических подходов Juan F. Arenillas, María A. Moro, Antoni Dávalos, MD, PhD Хуан Ф. Арениллас, MD, PhD; Мария А Моро PhD, Антонии Давалос MD, PhD Отделение инсультов Отдела Неврологии, Госпиталь Germans Trias i Pujol, Барселона Отдел фармакологии , медицинского колледжа Медицинского университета Мадрид, Испания (Stroke. 2007;38:2196) Ключевые слова, Метаболический синдром, инсульт лечебная тактика, глитазоны, Key Words: glitazones • metabolic syndrome • treatment В этиопатогенезе МС выделяют две группы факторов: генетические и средовые . Эпидемиологические исследования позволили сформулировать гипотезу «экономичного (бережливого) генотипа» как основы его развития. Так, лица, проживающие в неблагоприятных условиях, должны обладать максимальной способностью к накоплению энергии в виде жировой ткани в благоприятный период. При смене условий среды на благоприятные, генотип реализуется в нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) или ожирении. Альтернативная гипотеза носит название фетального программирования и указывает на большое влияние внутриутробного питания в развитии МС. Сниженный вес при рождении является маркером повышенного риска возникновения ИР3,4,5 Не вызывает сомнений тот факт, что формирование МС генетически детерминировано. Возможно, каждая из предполагаемых причин может быть первичной в патогенезе МС в зависимости от генетической предрасположенности к нарушению того или иного вида обмена. Современные подходы в диагностике метаболического синдрома Важно отметить,что в настоящее время существуют различные диагностические критерии, которые соответствуют двум основным концептуальным подходам к данному синдрому Первый подход сосредоточивается на патогенетических звеньях и рассматривает инсулинорезистентность как патофизиологическое нарушение, которое приводит к консолидации вышеупомянутых метаболических факторов, которые являются главной терапевтической мишенью Второй подход носит практическую направленность и имеет цель идентификации группы больных. высокого риска развития атеросклероза сосудов, которой показана рациональная терапевтическая тактика, направлена на снижение развития сосудистых катастроф.Эти четкие концептуальные подходы метаболического синдрома (МС) иллюстрируют отсутствие единого подхода относительно его патогенеза и роль метаболического синдрома как достоверного маркера развития сосудистых катастроф. В данной статье мы попытаемся с учетом патогенетического подхода проследить взаимосвязь между метаболическими и микроциркуляторными нарушениями, приводяшими к возникновению сосудистых катастроф 6, 7, 8, 9
Инсулинорезистентность: существует единый патофизиологический механизм Под инсулинорезистентностью понимают снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако чаще инсулинорезистентность определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. ИР является основным маркёром МС В основе её развития лежат генетические механизмы, кодирующие ИР на уровне тканевых рецепторов, а также на пре- и пострецепторных уровнях В подавляющем большинстве случаев нарушения затрагивают пострецепторный уровень, где связанный с рецептором инсулин через систему вторичных мессенджеров регулирует внутриклеточный метаболизм глюкозы и липидов Помимо рецепторных, имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих в генезе инсулинорезистенности. Инициация передачи гормонального сигнала инсулина начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мыщах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью. 10,11 Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС, ишемических инсультов и других проявлений атеросклероза. Это доказано большим количеством экспериментальных и клинических исследований Попытки установить единственный фактор, ответственный за развитие МС, привели к выделению трёх равноценных компонентов: глюкозо-инсулиновая ассоциация, липидный компонент и гипертензивный компонент . Активно изучаются и другие составляющие МС. Некоторые авторы вводят в состав МС гиперандрогению у женщин, обеспечивающую высокий уровень свободного тестостерона, гиперурикемию как индикатор метаболических сдвигов атеро- и диабетогенной направленности Всё это указывает на то, что МС - комплекс динамических нарушений, который, имея в основе ИР и ожирение, может вызывать другие метаболические сдвиги или усугублять уже имеющиеся. Эндотелий сосудистой стенки являются инсулиночувствительными. Можно полагать, что гиперинсулинемия, обеспечивая восстановление гомеостаза, способствует при этом проникновению липидов в стенки артерий, т.е. развитию атероматоза. Это подтверждают достаточно многочисленные экспериментальные исследования на животных, а также тот факт, что активная инсулинизация, направленная на борьбу с микроциркуляторными нарушениями у больных с выраженной гипергликемией может, по мнению ряда авторов, парадоксально, а с нашей точки зрения естественно, повышать риск поражения сосудов 12, 13 Распространенность метаболического синдрома: глобальная эпидемия Согласно определению III Доклада
группы экспертов по лечению взрослых (Adult Treatment Panel III) Национальной
образовательной программы по холестерину США, под MC подразумевают
многокомпонентный и часто встречающийся фактор риска сердечно-сосудистых
заболеваний . Для диагноза «метаболический синдром», в соответствии с
критериями Adult Treatment Panel III, необходимо наличие, по крайней мере, 3 из
5 нарушений: абдоминального ожирения, артериальной гипертензии (АГ),
гипергликемии, гипертриглицеридемии, снижения уровня липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП) На конференции Американской кардиологической ассоциации, Американской
диабетической ассоциации и Национального института патологии сердца, легких и
крови в Метаболический синдром- предиктор развития инсульта Риск возникновения атеротромботическиго инсульта вохникает на фоне метаболического синдрома вследствие ускорения развития атеросклероза мелких парамедиальных пенетрирующих артерий и образования бляшек в сонных артериях. При метаболическом синдроме церебральный инсульт чаще всего носит ишемический характер. Патогенез инсульта связан с избыточным накоплением углекислоты, расширением мозговых сосудов, регионарным падением вследствие этого артериального давления, что приводит к нетромботическому размягчению мозговой ткани. Важным звеном в развитии ишемических нарушений является повышение концентрации кальция внутри клетки. Последнее вызвано высвобождением кальция из митохондрий в условиях высокой концентрации натрия и свободных жирных кислот, и из эндоплазматического ретикулума при недостатке АТФ. 51, 52 Биохимические процессы, происходящие в нейронах при ишемическом инсульте на фоне метаболического синдрома Механизмы гибели нейронов связывают с патологической ролью нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата, с отягощением нейронов кальцием, оксидантным стрессом, с нарушением целостности мембран, которые и приводят к отеку, набуханию нейрона, активации внутриклеточных протеаз и в конечном итоге — к гибели нейрона. В центре этих патологических каскадов лежит энергетический дефицит, развивающийся в результате снижения активности митохондриальных ферментов, окислительного фосфорилирования. В центре этих патологических каскадов лежит энергетический дефицит, развивающийся в результате снижения активности митохондриальных ферментов, окислительного фосфорилирования. Дефицит кислорода приводит к нарушению продукции энергии (АТФ, креатинфосфата) в митохондриях, которое осуществляется в ходе окисления в цикле трикарбоновых кислот дыхательной цепи. В норме аэробный гликолиз служит источником 80% потребляемой энергии. Остальные 20% приходятся на долю анаэробного гликолиза. При нарушении процессов окислительного фосфорилирования источником энергии становится анаэробный гликолиз, который не в состоянии обеспечить количество энергии на прежнем уровне. Кроме того, анаэробный гликолиз способствует развитию лактацидоза, что усиливает отек и набухание нейронов.53, 54, 55 Распространенность ишемического инсульта при метаболическом синдроме Метаболический синдром (МС) представляет собой широко распространенное сочетание факторов сосудистого риска. В ряде популяционных исследований, в том числе NHANES, отмечена более высокая распространенность инсульта среди лиц с МС. Приблизиться к лучшему пониманию связи МС и инсульта позволил анализ популяции из исследования NOMAS (Northern Manhattan Study), выполненный американскими учеными.56, 57 Условиям включения (возраст 40 лет и старше и отсутствие инсульта в анамнезе) соответствовали 3298 человек. Для постановки диагноза МС использовали критерии NCEP ATP III, согласно которым пациент должен иметь не менее 3 из следующих состояний: глюкоза плазмы натощак ≥100 мг/дл; артериальное давление ≥130/80 мм рт. ст.; холестерин ЛПВП <40 мг/дл для мужчин и <50 мг для женщин; триглицериды >150 мг/дл; отношение окружность талии/окружность бедер ≥89 см для женщин и ≥102 см для мужчин.58, 59 Средний период наблюдения составил 6,4 года. Метаболический синдром имели 44% участников, причем распространенность МС была выше у женщин по сравнению с мужчинами (48 и 38% соответственно, р<0,0001). После учета таких сопутствующих факторов, как пол, возраст, национальность, уровень образования, физическая активность, курение и ишемическая болезнь сердца, оказалось, что МС был достоверно связан с увеличенным риском ишемического инсульта (относительный риск 1,5; р<0,03) и всех сосудистых событий (р<0,005). Влияние МС на риск инсульта было больше выражено у женщин (относительный риск 2,0 по сравнению с 1,1 у мужчин). В целом МС был ответственен за 30% всех случаев инсульта среди женщин и 4% – среди мужчин.60, 61 Данное исследование показало, что метаболический синдром – чрезвычайно распространенный независимый фактор сосудистого риска, что необходимо учитывать при обследовании пациентов с компонентами МС. По данным авторов по сравнению с больными с нормальными уровнями глюкозы (5.8-7.7 ммоль/л), риск инсульта увеличивался двое у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (7.8-11.0 ммоль/л) и втрое - у пациентов с диабетом (выше 11.0 ммоль/л). Риск инсульта также был повышен в 1.5 раза у больных с низкими уровнями глюкозы (ниже 4.6 ммоль/л). Данный аспект объясняется тесной взаимосвязью метаболизма головного мозга с углеводным обменом.62, 63 Потенциальные лечебные возможности препаратов в лечении метаболического синдрома Лечение МС включает изменение образа жизни и рекомендации по питанию (снижение калорийности рациона, полное исключение алкоголя, легкоусвояемых углеводов, ограничение жиров животного и растительного происхождения). Известно, что питание с высоким содержанием жира, независимо от профиля действия жирных кислот, вызывает значительное снижение чувствительности органов и тканей к действию инсулина. Насыщенные жирные кислоты в отличие от моно- и полиненасыщенных представляют наибольшую опасность в отношении ухудшения чувствительности к инсулину. Помимо рационального питания, снижению ИР способствует регулярная физическая нагрузка (4–5 занятий в неделю по 30 мин в день при отсутствии клинических признаков ИБС).64, 65, 66 Некоторые препараты, применяемые для лечения гипергликемии, могут оказывать положительное влияние на метаболические факторы риска. Инсулинотерапия оказывает различное влияние на печень, что способствует улучшению липидного профиля и снижает выработку глюкозы в печени. Метформин снижая выход глюкозы их печени, уменьшает инсулинорезистентность. Следует отметить, что, подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липоидоз, метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения Отмечено, что метформин снижает экспрессию рецепторов, которые вовлечены в процессы внутриклеточного накопления липидов N.Ouslimani и соавт. изучали влияние метформина на экспрессию рецепторов конечных продуктов гликозилирования (RAGE) и лептинокисляемого рецептора (LOX-1) RAGE и LOX-1 – мембранные рецепторы эндотелия, вовлеченные в развитие атеросклеротического поражения.64, 65 Тиазолидиндионы (инсулин-сенситайзеры) являются группой препаратов, наиболее эффективно снижаюших ИР, механизм действия которых связан со стимуляцией PPARg-рецепторов (рецепторы, активируемые индукторами пероксисом – Peroxisome Proliferator-Activaited Receptor). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани, в меньшей степени в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. При их активации изменяется транскрипция генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. В результате повышается активность переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4) в мышечной и жировой ткани, повышается аутофосфорилирование и киназная активность инсулиновых рецепторов, снижается экспрессия фактора некроза опухолей, снижается глюконеогенез, повышается активность липопротеинлипазы, стимулируется дифференцировка липоцитов, что в совокупности ведет к снижению ИР.67, 68 69 Одним из важнейших эффектов активации PPARg является угнетение фактора NF-kB, который регулирует экспрессию генов, ответственных заинициацию воспалительного ответа. Именно этот механизм и лежит в основе уменьшения выраженности перекисного окисления липидов крови, накопления в крови его конечного продукта – МДА, возрастания активности каталазы в сочетании со снижением активности системного воспаления: уменьшения содержания СРП в крови и МДА в моноцитах. Способность тиазолидинедионов подавлять активность NF-kB обусловливает угнетение роста кардиомиоцитов и развитие гипертрофии миокарда при перегрузке сердца давлением. Этот же механизм обусловливает способность агонистов PPARg угнетать продукцию ФНО-a и других цитокинов, снижать уровень СРП в крови параллельно с ослаблением экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР) в клетках стенки сосуда, способствуя стабилизации атеросклеротической Тиазолидинедионы выраженно угнетают воспаление, аутоиммунные ответы, уменьшают содержание в крови СРП, MMP-9 и ФНО-a, и у животных с генетическим отсутствием PPARg индуцируются гораздо более тяжелые артриты. 70, 71 Помимо этого, антиатерогенное действие пиоглитазона связано со способностью PPARg активировать экспрессию CD36 на макрофагах, которые являются скевенджер-рецепторами и обусловливают захват модифицированных липопротеинов из крови параллельно с усилением их внутриклеточной деградации Параллельно этому в макрофагах активируется и АТФ-связывающий кассетный транспортер А1, который обеспечивает отток ХС от макрофагов к ЛПВП и транспортировку его в печень. В результате нормализуется липидный профиль крови, замедляется прогрессирование коронарного атеросклероза, что сопоставимо с действием статинов. Показано, что прямое антиатерогенное действие тиазолидинедионов на липопротеины крови и клетки стенки сосуда более выражено и более значимо, чем их действие на уровень глюкозы в крови 72, 73, 74 По мнению ряда исследователей, способность розиглитазона повышать чувствительность к инсулину определяется преимущественно способностью усиливать захват адипоцитами СЖК и уменьшать их доставку к скелетным мышцам и печени. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что эти препараты, включая росиглитазон, осуществляют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со стимуляцией PPARg. Так, B. Brunmair и соавт. [показали, что при исследовании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы 6 препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, росиглитазон, ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т–174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее влияние на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой (в течение 30 минут) стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и отсутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты четко свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что проявляется стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования СО2. При этом два других агониста PPARg рецепторов, не относящихся к классу глитазонов (JTT–501 и простагландин J2) подобным эффектом не обладали.75, 76, 77, 78 Терапевтические цитопротективные свойства тиазолидиндионов в лечении атеротромботического инсульта у больных с метаболическим синдромом. Имеются убедительные данные доказывающие что глитазоны обладают цитопротективными свойствами при острой церебральной ишемии. Ряд исследователей показали, что глитазионы способны уменьшать размер инфаркта на экспериментальных моделях ишемии сосудов головного моза а именно при окклюзии средней мозговой артерии. По данным авторов прослеживаются различные механизма которые включают в себя уменьшеие активности микроглии и макрофагов, уменьшение ишемического повреждения мозга, обусловленного внешними факторами, уменьшение экспрессии воспалительных медиаторов таких как Il1β, циклооксигеназа-2, NOS- cинтаза. 79, 80, 81 Интересным моментом является аспект механизма действия другого тиазолодина- PPAR-агониста, такого как ендогенного простагландина 15-дельта14-простагландин J2 (15d-PGJ2), который также обладает нейропртективным эффектом на экспериментальных моделях ишемии сосудов головного моза а именно при окклюзии средней мозговой артерии. Важным моментом является тот факт , что высокая концентрация простагландина 15-дельта14-простагландин J2 (15d-PGJ2), в крови с положительным для жизни исходом и меньшеи по площади размером инфаркта мозговой ткани.у пациентов с острым атеротромботическим инсультом. Данные цитопротективные эффекты следует учитывать при подборе терапевтической тактики больных с ишемическим инсультом на фоне метаболического синдрома 82, 83, 84 | |
| Категория: Мои статьи | Добавил: galinadoctor (13.09.2010) | |
| Просмотров: 1787 | Теги: | Рейтинг: 0.0/0 | |
| Всего комментариев: 0 | |
